偏差：是指批準的指令或規(guī)定的標準的偏離。是指產品檢驗，生產、包裝或貯存過程中發(fā)生的任何偏離批準的規(guī)程、處方、質量標準、趨勢、設備或非參數(shù)非計劃性差異。偏差可能會影響生產物料的純度、強度、質量、功效或安全性，也可能會影響用于生產、儲藏、產品分發(fā)，及法律法規(guī)符合性的，已驗證的設備或工藝。

 

　　偏差管理：是指對比產或檢驗過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會影響產品質量的偏差的處理程序。即根據(jù)現(xiàn)場、現(xiàn)物、現(xiàn)實、發(fā)現(xiàn)問題，查找原因，制定糾正和預防措施，并通過PDCA循環(huán)，即計劃---執(zhí)行---檢驗---處理來進行改進的盒創(chuàng)新。從而促進組織的整合能力和應變能力。建立偏差調查管理程序有利于產生偏差批次產品經過調查后得出正確的處理，及時糾正產生偏差的原因，通過采取預防措施避免事件的再次發(fā)生。

 

　　偏差分析是通過審核批生產記錄、檢驗記錄、現(xiàn)場考察、人員詢問等方式，研究發(fā)生偏差的原因，隨之展開實驗室調查、生產過程調查和相關批次的質量追朔，進行偏差性質的分析和質量造成影響的評估并決定放行與否，同時探索更優(yōu)化的工藝條件、生產、質量管理流程的過程。

 

　　偏差確認是指根據(jù)事先規(guī)定的標準程序，對偏差有效性進行確認的過程。在實驗室偏差中即確認為OOS（Out Of Specification）或是OOE（Out Of Expectation），在全面偏差調查中即確認為生產工藝偏差或是非生產工藝偏差。

 

　　偏差評估是指偏差經過確認后進行調查階段，調查必須是完全的、及時的，不帶有任何偏見，記錄是完整和規(guī)范的。

 

　　偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進質量管理體系的有效手段，對提升質量管理理念、提高質量改進的執(zhí)行工具有重大意義。

 

第一、偏差管理的目的

 

　　《藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)》規(guī)定，任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法及操作規(guī)程等的情況，均應有記錄，并立即報告主管人員及產量管理部門，應有清楚的解釋或說明，重大偏差應由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，形成調查報告。偏差調查報告應由質量管理部門的制定人員審核并簽字。企業(yè)還應采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。

 

　　確保在制造和與質量相關的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調查并評估其對產品的影響，以保持與GMP執(zhí)目的一致性，同時對所采取的措施進行記錄及執(zhí)行。

 

第二、偏差分類

 

　　1.根據(jù)偏差管理的范圍，偏差分流如下：

 

　　根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實驗室偏差和生產偏差兩類。

 

　　實驗室偏差是指與檢驗過程相關的因素所引起的檢驗結果偏差。包括取樣、樣品容器；存放條件、檢驗操作、計算過程等問題引起的偏差。實驗室異常的檢驗結果包括超標結果(OOS)和日期望結果(OOE)。非超趨勢結果(OOT，Out of Trend)作為日期望結果(OOE)的一種，廣泛應用于穩(wěn)定性研究和產品年度質量回顧中。

 

　　OOS(Out of Specification)：超標結果，是指實驗結果不符合法定質量標準或企業(yè)內控標準的結果，包括穩(wěn)定性研究中產品在有效期內不符合質量標準的結果。

 

　　OOE(Out of Expectation)：日期望結果，是指實驗結果超過歷史的、預期的或先前勢的一個或一系列結果。這類結果并未超標。以下類別的結果均稱為日期望結果。

 

　　同一制備樣品的重復檢驗結果或重復制備樣品的檢驗結果顯示不良的精密度。

 

　　基于對檢驗儀器、檢驗樣品或檢驗方法的認識，實驗結果超出正常的范圍。

 

　　基于對檢驗儀器、檢驗樣品或檢驗方法的認識，實驗結果超出正常的范圍。

 

　　超趨勢結果OOT(Out of Trends)：是指隨時間的變化，在質量標準限度內，但是超出歷史的預期的或先前的一系列結果。(比如穩(wěn)定性降解產物的增加)，形成?定的趨勢。

 

　　非實驗室偏差指在排除實驗室偏差以外的由于其他任何因素所引起的對產品質量產生實際或潛在的影響的偏差。非實驗室偏差又可分為：

 

　　非生產工藝偏差系指因操作人未按程序操作，設備故障，生產環(huán)境或錯誤投料等原因所引起的對產品質量產生實際或潛在的影響的偏差。

 

　　生產工藝偏差：是指因工藝本身缺陷引起對產品質量產生實際或潛在的影響的偏差，即使人員操作、設備和物料完全正確也不可避免。

 

　　2．根據(jù)偏差對藥品質量影響程度的方面，可將偏差類如下:

 

　　次要偏差：屬細目的對法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產品質量，立需進行深目的調查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產記錄或其他GMP受控文件中。

 

　　主要偏差：屬較重目的偏差，該類偏差可能對產品的質量產生實際或潛在的影響。必須進行深目的調查，查明原因，采取糾正措施進行整改。

 

　　重大偏差：該類偏差可能對產品的質量、安全性或有效性產生嚴重的后果，或可能導致產品的報廢。必須按規(guī)定的程序進行深目的調查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預防性措施。

 

第三、偏差處理的職責及要求

 

　　(一)偏差處理人員的職責

 

　　1、所有職員

 

　　(1)接受偏差調查程序相關的培訓課程。

 

　　(2)按照偏差調查程序規(guī)定的定時限上報直接主管、技術支持部門或質量部們人員、質量受權人，不得私自隱瞞偏差或對偏差進行處理。

 

　　2、調查小組

 

　　技術支持部門或質量部人員、

 

　　(1)調查小組由來自技術支持部門、質量部、生產及工程部等的專家組成，以進行全面、及時的調查。

 

　　(2)整理收集適用于調查的支持文件及記錄。

 

　　(3)進行偏差分析。對有偏差的批次、設備、儀器或工藝進行影響性分析和并提出可行性方案。

 

　　3、質量部門

 

　　(1)負責對偏差報告和調查系統(tǒng)的管理。

 

　　(2)負責質量偏差管理文件，制定不同類型偏差處理規(guī)程及時限。

 

　　(3)在調查過程中與調查組長協(xié)作。

 

　　(4)對調查的范圍和對產品影響性協(xié)調調查組進行再評估。

 

　　(5)批準采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規(guī)要求。

 

　　(6)批準調查報告，包括批準繼續(xù)使用受調查影響物料、設備、區(qū)域、工藝、程序的書?解釋。

 

　　(7)審閱、評估調查延期完成的合理性。

 

　　(8)決定產品、系統(tǒng)、儀器設備的處置。

 

　　(9)審核和批準跟蹤及預防措施報告。

 

　　4、管理層

 

　　(1)確保需要立即采取的措施完成，包括隔離整批或部分批次或停止生產操作。

 

　　(2)為調查及措施跟蹤提供足夠、合格的資源，包括調查人員和調查團隊。

 

　　(3)質量受權人負責審閱批準主要偏差和重要偏差。

 

　　(二)偏差調查的要求

 

　　1、所有可能參與調查的人員，包括從偏差事件的發(fā)現(xiàn)至文件保存的人員，都應接受適當?shù)呐嘤�，使他們在實際工作中都能了解偏差作用及處理程序，便于在工作中發(fā)現(xiàn)偏差、報告偏差，并能夠完成偏差調查組分配的工作任務。

 

　　2、應規(guī)定報告及調查的時間周期，并根據(jù)事件的嚴重性，規(guī)定報告不同的管理層。

 

　　3、每個調查從時間發(fā)起之一起，需在在規(guī)定的周期內完成。

 

　　4、偏差管理要求任何人員出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)偏差必須立即報告，偏差管理人員按照批準的偏差管理程序操作，任何人不能隱瞞不報告偏差及其產生原因或未經批準私自進行偏差處理。

 

　　(三)實驗室偏差與生產偏差的關系

 

　　實驗室檢驗結果異常易于發(fā)現(xiàn)，當發(fā)現(xiàn)檢驗結果異常時應首先開展實驗室內部的偏差調查，當檢驗結果異常存在不是實驗室原因的可能性時，在實驗室調查的任何階段，均可啟動生產偏差調查，盡可能減少生產偏差所造成的影響。

 

　　(四)偏差產目的范圍

 

　　1、文件的制定和執(zhí)行方面

 

　　文件、規(guī)程版本錯誤；

 

　　文件的缺失；

 

　　已批準文件存在錯誤或不完善的方面；

 

　　具體操作人員未按照程序規(guī)定執(zhí)行；

 

　　記錄與相應的規(guī)程不一致；

 

　　各種記錄未按規(guī)定執(zhí)行。

 

　　2、物料接收、取樣、儲存、發(fā)放方面

 

　　貨物損壞、標簽錯誤、未經批準的供應商；

 

　　未按照規(guī)定程序取樣、取樣過程對產品造成污染；

 

　　儲存過程中物料狀態(tài)標志錯誤、物料超過有效期、物料儲存環(huán)境超標；
 

　　工藝用水個別監(jiān)測項目如電導率超標；

包裝材料存在缺陷；

檢驗過程中配置溶液未按規(guī)定條件放置等。

 

　　3、生產、檢驗過程的控制方面

 

　　未控制或未監(jiān)控規(guī)定的控制參數(shù)(如混合時間、溫度、壓力、噴霧率)；

 

　　未執(zhí)行設備／儀器測試參數(shù)；

 

　　中間產品儲存時間超期；

 

　　超出工藝規(guī)程、檢驗規(guī)程規(guī)定的處理措施。

 

　　4、環(huán)境控制

 

　　無菌試驗室或生產車間菌落數(shù)不符合標準、無效過濾器泄漏或未符合再確認要求、壓差不符合標準、溫度或濕度不符合標準、塵埃粒子數(shù)不符合標準、未授權人員出入控制區(qū)域、控制區(qū)域空氣或水的泄漏；

 

　　對溫濕度有特殊要求的實驗如IR、水分測定，實驗環(huán)境不符合規(guī)定；

 

　　5、儀器設備校驗

 

　　未按規(guī)定對計量儀器設備進行周期性校驗；
 

個別儀器使用前未校準。

 

　　6、清潔方面

 

　　設備未按照規(guī)程進行清潔、消毒；

 

　　檢驗用容器清洗不徹底；

 

　　色譜柱未按規(guī)程進行清洗；

 

　　清潔、消毒后容器具保存環(huán)境及時間不符合。

 

　　7、設備／設施／計算機及系統(tǒng)

 

　　生產設備或重要的輔助器具(如掃描儀、金屬探測器)出現(xiàn)故障，對產品質量產生影響；

 

　　使用未經批準生產、檢驗設備；儀器、設備預防性維護中對儀器產生影響；

 

　　公用設施(如水、HVAC、壓縮空氣)故障可能對產品質量產生影響；

 

　　計算機系統(tǒng)故障影響系統(tǒng)數(shù)據(jù)的完整性。

 

　　8、生產過程數(shù)據(jù)處理

 

　　產出率不符合標準；

 

　　物料平衡限度不符合規(guī)定；

 

　　平行樣品檢驗結果相差較大，換算、計算錯誤；

 

　　單位控制錯誤；

 

　　計算過程中保留位數(shù)不正確；

 

　　批生產指令處方有誤。

 

　　9、驗證事宜

 

　　未驗證的儀器、設備、程序、系統(tǒng)或測試方法用于物料、產品檢驗及生產；

 

　　未對變更進行相關驗證審批。

 

　　10、其他

 

　　未在上述列出的、可能會對產品質量或質量系統(tǒng)產生潛在影響的事件。

 

第四、實驗室偏差管理

 

　　(一)超標結果(OOS)調查

 

　　超標結果(OOS)調查是偏差調查的一種類型。

 

　　產生OOS結果可能是實驗室原因導致，也可能是生產過程中的差錯等原因導致的，所以OOS調查時首先應由實驗室偏差調查后如有必要應擴展到生產全過程的調查。

 

　　產生質量控制實驗室應建立超標調查的書面程序。

 

　　任何超標結果都必須按照書面規(guī)程進行完整的調查，并有相應的記錄。

 

　　1、實驗室初步調查

 

　　當OOS檢驗結果出現(xiàn)時應該進行調查，調查的目的是確認引起OOS的原因。即使因OOS結果判斷該批不合格，仍必須進行調查以確定該結果是否影響到同類產品其他批號或其他產品。所有調查活動包括調查結論和隨后采取的措施，并須記錄。

 

　　OOS實驗室調查須優(yōu)先于實驗室其他日常活動，特別是牽涉已分銷的產品(如投訴樣品檢驗、穩(wěn)定性檢驗)，則實驗室調查須在24小時內進行。同時須立即通知實驗室主管，必要時須通知質量管理部和受權人。

 

　　調查必須是全面的、及時的、不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經得起科學推敲的。OOS調查的最初階段，應該在檢驗溶液丟棄前，對實驗室數(shù)據(jù)正確性進行最初評估，如果是實驗室錯誤或儀器故障，可以使用原溶液進行步檢測。如果最初的評估顯示在得到該數(shù)據(jù)的分析過程中沒有發(fā)生錯誤，必須立即開展一個完全的OOS實驗室調查。

 

　　由檢驗人員同其主管或其他指定人員一起實施實驗室調查目的是確定OOS結果的有效性(或是歸因于實驗室誤差)。

 

　　(1)檢驗人員使用了符合標準、經過校驗并通過系統(tǒng)適應性確認的儀器。

 

　　(2)當OOS結果方法解釋時，檢驗人員應保留樣品制備液并通知主管。

 

　　(3)如錯誤明顯，檢驗人員應立即記錄并停止進行步檢驗。

 

　　(5)檢查原始數(shù)據(jù)，包括圖譜及任何非典型或可疑的信息。

 

　　(6)回顧檢驗結果及其計算。

 

　　(7)確認儀器性能，檢查保留的溶液和玻璃器目的外觀，確定使用正確的容量，無污染的玻璃器皿。

 

　　(8)確定使用了適當?shù)臉藴势�、試劑及溶劑�?/div>